【人物与科研】华东理工大学杨友教授课题组：DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应
导语
3-脱氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（3-deoxy-d-manno-oct-2-ulosonoic acid, Kdo）是细菌表面一种独特的酸性八碳糖。天然 Kdo 糖苷有α和β两种构型，其中α-Kdo通常存在于革兰氏阴性菌脂多糖的核心区域，而β-Kdo常见于细菌表面的荚膜多糖以及脂多糖的O-抗原中。因为Kdo糖苷与天然和适应性免疫系统密切相互作用，被认为是开发糖类疫苗和诊断工具的潜在靶标，所以Kdo糖苷的合成引起了糖化学家的兴趣。但是，由于Kdo的3位为脱氧结构，缺少立体导向基团，从而难以得到单一构型的α-或β-Kdo糖苷；Kdo的1位羧基的吸电子效应导致Kdo的糖苷化反应活性大大降低，极易形成糖烯副产物，所以Kdo的立体选择性糖苷化反应极具挑战。近日，华东理工大学杨友教授课题组发展了一种简单直接的通过外源性DMF来调节Kdo的α-立体选择性的糖苷化反应，用于立体选择性合成α-Kdo糖苷。该方法通过使用SphosAuNTf2为促进剂、DMF为调节分子，实现了简单易得的全乙酰化Kdo邻炔基苯甲酸酯给体与多种常见受体的α-立体选择性糖苷化反应。基于该方法，作者利用潜伏-活化策略高效合成了还原端含有连接臂的α-连接的Kdo二糖。并且，通过低温核磁实验首次捕捉到α-Kdo亚胺酯正离子，为解释DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应机理提供了有力的证据。相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04509）。
杨友教授课题组简介
华东理工大学杨友教授课题组成立于2014年9月。课题组主要研究方向为：（1）具有重要生理活性的糖及糖缀合物的合成方法学、全合成和化学生物学；（2）糖类药物和糖类疫苗的开发；（3）糖与蛋白质相互作用机理的研究及其在新型医疗诊断工具中的应用。课题组现有博士生5名，硕士生10名。课题组长期招收博士后和研究助理，热忱欢迎有志于糖化学和糖类药物研究学生的加入，来共同在糖科学领域进行探索。
杨友教授简介
杨友：华东理工大学教授，博士生导师。2004年毕业于中国科学技术大学化学系，获理学学士学位。随后由中国科学技术大学和中国科学院上海有机化学研究所联合培养，于2010年获中国科学技术大学理学博士学位，导师为俞飚研究员。2010年8月至2014年6月，在德国马克斯–普朗克胶体与界面研究所进行博士后研究，导师为Peter
H.
Seeberger教授。2014年9月任华东理工大学药学院副教授。2015年9月晋升为教授，并被聘为博士生导师。中国化学会糖化学专业委员会委员。主要从事糖化学和糖类药物的研究。迄今，已在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Nat. Prod. Rep., Chem. Sci., Org. Lett., Green Chem., Chem. Biol., J. Org. Chem.等国际著名期刊上发表近40篇SCI论文，撰写英文学术专著1个章节，申请国内外发明专利5项（授权1项）。其中，4篇文章入选ESI高被引论文或封面论文，部分研究工作被ChemBeanGo、Chemistry World、Deutschlandfunk等亮点报道。获得国家青年人才（2015），上海市浦江人才（2015），华东理工大学青年英才（2015），华东理工大学青年五四奖章（2017），中国药学会-施维雅青年药物化学奖（2018），英国皇家化学会“Top 1% 高被引中国作者”（2018）、中国化学会“中国青年化学家元素周期表”107号钅波元素（Bh）的代言人（2019）、华东理工大学第五届“青年英才校长奖”（2019）等荣誉和奖励。
前沿科研成果
DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应
近年来，许多糖化学研究者致力于发展高立体选择性的Kdo糖苷化反应，用于构建α-或β-Kdo糖苷。目前为止，大部分方法需要通过在Kdo给体上引入立体导向保护基，如3-碘基、3-硫基、3-苯硒基、4,5-O-丙叉、4,5-di-O-叔丁基二甲基硅基、5,7-O-二叔丁基硅基和5-酯基等，来实现Kdo的α-立体选择性糖苷化反应。然而，在Kdo给体上安装额外的立体导向基团，增加了Kdo给体的合成步骤，并且使所合成的Kdo糖苷的立体构型的判断变得更为复杂。杨友教授课题组致力于发展简单直接的高立体选择性的Kdo糖苷化反应，用于快速高效构建α-和β-Kdo糖苷。此前，该课题组报道了PPh3AuOTf促进下全乙酰化Kdo邻炔基苯甲酸酯给体的β-立体选择性糖苷化反应，并将其应用于金格杆菌KK01表面β-连接的GalNAc-Kdo二糖抗原的合成（Carbohydr. Res. 2017, 448, 161; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 1694）。在此基础上，作者希望能逆转该糖苷化反应的β-立体选择性成为α-立体选择性，从而实现用同一简单易得的给体来构建不同构型Kdo糖苷的目的。近日，杨友教授课题组通过引入DMF作为调节分子，发展了一种简单直接的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应，用于立体选择性合成α-Kdo糖苷，并且首次观察到α-Kdo亚胺酯正离子，为DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应的可能机理提供了证据。
首先，通过条件筛选，作者发现在2当量SphosAuNTf2和6当量DMF的促进下，全乙酰化Kdo邻炔基苯甲酸酯给体1和正庚醇2的糖苷化反应能以几乎定量的收率得到Kdo糖苷，并且以α-Kdo糖苷为主要产物（表1）。此外，向体系中加入三氟甲磺酸时，可以降低SphosAuNTf2的用量来实现类似的糖苷化反应，但同时会稍微降低糖苷化反应的α-选择性。
表1. 全乙酰化Kdo邻炔基苯甲酸酯给体1和正庚醇2的糖苷化反应条件筛选
（来源：Org. Lett.）
在确定糖苷化反应的最优条件后（表1，entry 4），作者对反应的普适性进行了考察（图1）。该给体1与简单伯醇受体（2和4a）反应时，可以高收率得到α-构型为主的Kdo糖苷化产物；当该给体1与位阻较大的仲醇和叔醇（4b-4d）反应时，糖苷化反应的α-选择性明显提高；而当该给体1与包含Kdo受体在内的糖基受体（4e-4j）反应时，可以高收率和高立体选择性构建α-Kdo糖苷，并且成功构建了α-(2→4)-和α-(2→8)-连接的Kdo二糖。
（来源：Org. Lett.）
由于糖基邻炔基苯甲酸酯给体可以很容易地由稳定的糖基邻碘苯甲酸酯中间体来制备，作者基于上述DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应的方法，完成了还原端含有连接臂的Kdo二糖的潜伏-活化合成（图2），展示了DMF调节的Kdo糖苷化反应在寡糖的潜伏-活化合成中的应用潜力。
图2. Kdo二糖13的潜伏-活化合成
（来源：Org. Lett.）
为探索DMF调节的α-立体选择性Kdo糖苷化反应的机理，作者利用低温核磁实验在–40 ℃下捕捉到了Kdo给体1在SphosAuNTf2的促进下与DMF形成的α构型的Kdo亚胺酯正离子14（图3），并通过变温核磁实验确定该中间体的分解温度（高于–10 ℃）。作者提出，反应活性较低但更稳定的α-Kdo亚胺酯正离子与反应活性更高的β-Kdo亚胺酯正离子处于平衡状态。醇类受体对活性更高的β-Kdo亚胺酯正离子发生类似SN2方式的亲核进攻，从而立体选择性形成α-Kdo糖苷。
（来源：Org. Lett.）
总结：杨友教授课题组发展了一种简单直接的DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化方法。该方法利用简单易得的全乙酰化Kdo邻炔基苯甲酸酯为给体，无需在Kdo给体上安装额外的立体导向保护基，加速了α-Kdo糖苷的高效合成。然后，该方法被应用于还原端含有连接臂的Kdo二糖的潜伏-活化合成，有望被进一步应用于糖蛋白缀合物和糖芯片的研究。最后，作者通过低温核磁实验首次检测到α-Kdo亚胺酯正离子，为解释DMF调节的α-立体选择性的Kdo糖苷化反应的机理提供了有力的证据。
该项研究成果近期发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04509），硕士研究生楼琦欣是该文章的第一作者，杨友教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金等的资助。
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